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Bioimpresión 3D: El futuro de la donación de órganos que se está desarrollando en Chile y el mundo

Recientemente, investigadores israelíes lograron imprimir un corazón en 3D usando las mismas células de un paciente. El proceso de impresión involucró una biopsia del tejido graso que rodea los órganos abdominales. Luego, los investigadores aislaron las células contenidas en la matriz del tejido, separándolas de la matriz extracelular, biomaterial que también se conservó para la generación de una biotinta personalizada. Posteriormente, las células fueron reprogramadas para convertirlas en células pluripotenciales con la capacidad de diferenciarse en células cardíacas.

Las células y el hidrogel se utilizaron por primera vez para crear parches cardíacos con estructuras que asemejaban los vasos sanguíneos y, a partir de eso, todo un corazón. Si bien este trabajo no derivó en un órgano funcional, constituyó un importante avance en el área.

A este importante avance, se sumó el mes pasado el de un equipo de investigadores de Estados Unidos que logró imprimir una red multivascular que imita la estructura microvascular de los alvéolos pulmonares. Es decir, que el modelo funciona como una parte de un pulmón humano: a su alrededor tiene una red de vasos sanguíneos interconectados de tal manera que simulan los circuitos naturales de sangre, aire, oxígeno y otros fluidos del cuerpo.

La estructura está hecha de células humanas y una solución líquida que conforma un hidrogel y fue creada a través de un sistema de bioimpresión que el mismo grupo de científicos desarrolló, en el que las capas se imprimen con tamaños de 10 a 50 micrones a partir de esta solución líquida y se convierten en un hidrogel sólido cuando se exponen a la luz azul. De esta manera, el sistema puede producir hidrogeles suaves y resistentes, con una intrincada arquitectura interna en cuestión de minutos.

Los desarrollos en ingeniería de tejidos también están siendo abordados en Chile, donde Cells for Cells, empresa biotecnológica líder en medicina regenerativa, en conjunto con la Universidad de los Andes, ha desarrollado Inkure®, una biotinta a partir de gelatina de salmón, cuyas propiedades permiten su uso en impresoras 3D de alta resolución en base a sistemas de extrusión o formación de micro-gotas, y que permite la bioimpresión 3D a temperatura ambiente sin riesgo de bloqueo o mal funcionamiento de los sistemas. Esto es muy diferente de otras fuentes de gelatina como bovino y porcino, que presentan mayor viscosidad y gelificación espontanea, impidiendo su uso en este tipo sistemas. Se trata de un proceso en que se extrae la gelatina de la piel del salmón y se modifica para que sea compatible con las células y los sistemas de impresión 3D. De esta forma es posible utilizarlo como material de bioimpresión para la fabricación de tejidos en impresoras 3D.

Las ventajas técnicas de una fuente de gelatina adaptada al frío para uso en biofabricación sobre una fuente de gelatina adaptada al calor se revelaron al comparar sus características estructurales y moleculares. Los científicos de Cells for Cells demostraron además que los hidrogeles o matrices basados en gelatina de salmón tienen una mayor flexibilidad molecular en comparación con los hidrogeles basados en gelatina de bovino, lo que presenta una ventaja importante para ajustar la tasa de remodelación de la matriz extracelular una vez implantado. Esta podría ser una característica adicional clave para una mejor integración y regeneración de tejidos mediante matrices en base a este biomaterial. Los resultados mostrados, revelan la importancia de considerar una gelatina de salmón como un biomaterial nuevo y biológicamente tolerable al diseñar hidrogeles para nuevas aplicaciones en el campo de la medicina regenerativa.

Aunque los órganos humanos son estructuras muy complejas, la ciencia está trabajando para replicarlos artificialmente a través de la bioimpresión 3D, una acción impulsada por la necesidad de donantes en el mundo y que en Chile está siendo liderada por Cells for Cells.

Un desafiante 2019 para Cells for Cells

Cerramos un 2018 con importantes logros a nivel de investigación y comercial. Cuatro importantes publicaciones como el Estudio Clínico para CELLISTEM ®OA y Uso de Exosomas para inhibir la Angiogénesis, entre otros. A ello se suma el incremento de un 267% respecto al año 2017 en el número de pacientes tratados con nuestras terapias y un aumento de 420% de médicos respecto al año anterior, que optaron por la terapia celular CELLISTEM® como alternativa de tratamiento.

Así, el año 2019 se presenta con la focalización de C4C en el desarrollo de terapias biológicas para el tratamiento de enfermedades osteo-articulares, y la definición de los proyectos centrales y prioritarios de I+D en C4C para los que se han definido objetivos SMART (Specific, Measurable, Attainable, Result-oriented and Time-bound) de corto, mediano y largo plazo, y cuya orientación se describe a continuación:

  • Bioprocesos: Manufactura avanzada para terapia celular alogénica, a cargo de Jimena Cuenca
    Una vez que se ha demostrado la seguridad y la eficacia de la terapia celular, su principal limitante para llegar a mercado es su compleja y costosa manufactura y cadena de distribución. En C4C hemos sido pioneros en reducir el costo de producción de nuestros productos de terapia celular gracias a la estandarización y optimización de los procesos involucrados. El primer paso fue ser los primeros en utilizar terapia celular alogénica, produciéndola bajo estándares de Buenas Prácticas de Manufactura y demostrando su calidad, seguridad y eficacia. El desafío ahora es lograr el desarrollar procesos que permitan el almacenamiento prolongado del producto y su disponibilidad inmediata para nuestros pacientes, asegurando el alto estándar alcanzado.

 

  • CELLISTEM® OA 2.0, a cargo de Patricia Luz
    Si bien CELLISTEM®OA es una terapia con excelentes resultados sintomáticos para el tratamiento de la Artrosis de Rodilla, en C4C estamos conscientes de que es necesario generar una versión 2.0 que tenga un mayor potencial regenerativo. Es por esto que actualmente nuestro equipo de I+D en colaboración con la Universidad se está enfocado en el desarrollo de CELLISTEM®OA 2.0 que se fundamenta en el pre-tratamiento de una subpoblación de células mesenquimales del estroma del cordón umbilical que estimula la regeneración del cartílago y que ha demostrado efectos pre-clínicos innovadores.

 

  • Bioimpresión para lesión focal del cartílago articular, a cargo de Juan Pablo Acevedo:
    En la actualidad las lesiones focales del cartílago articular del tobillo requieren de insumos de alto costo, y más de un 20% tienen una mala recuperación. La línea de I+D de C4C en Bioingeniería ha desarrollado Inkure®, formulación que permite la bioimpresión 3D de células en una matriz de colágeno. A partir de este producto nuestros investigadores están desarrollando una tecnología para la bioimpresión de cartílago, con el foco de tratar lesiones focales en el cartílago articular. El objetivo principal es producir una matriz que sea capaz de generar las propiedad físicas y biológicas del cartílago articular, permitiendo así la regeneración del tejido dañado.

 

  • CELLISTEM® EXO – Terapia regenerativa en base a Exosomas para el tratamiento de Artrosis, a cargo de Francisca Alcayaga
    El mecanismo de acción de CELLISTEM® radica en su efecto paracrino, es decir, en la producción de compuestos extracelulares secretados por este tipo de células que poseen propiedades antiinflamatorias, de reprogramación inmunológica, y de activación de vías regenerativas. Estos compuestos están contenidos en pequeñas vesículas de menos de 150 nm de diámetro, llamadas exosomas, las que son liberadas activamente por las células hacia la matriz extracelular. A partir de estas propiedades, investigadores de C4C se encuentran trabajando en la estandarización un producto basado en exosomas con el fin de producir una terapia regenerativa para la Artrosis.

Investigadores lograron fabricar piel a partir de colágeno de salmón con una impresora 3D

En entrevista realizada en Radio Pauta, Juan Pablo Acevedo, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de los Andes y director de Unidad de Tejidos de Cells for Cells se refirió al uso de colágeno de piel de salmón para Bioimpresión.

Juan Pablo Acevedo: El futuro de la medicina, permitirá imprimir en 3D tejidos del cuerpo, según lo que requiere el paciente

El director de la Unidad de Ingeniería de Tejidos de Cells for Cells estuvo junto a Macarena Lescornez en el programa Nuevamente de Tele13 Radio. Ahí, Juan Pablo Acevedo señaló que el futuro de la medicina, permitirá imprimir en 3D tejidos del cuerpo, según la estructura mecánica y dimensional de lo que requiere el paciente.

Revisa el podcast:

Entrevista Juan Pablo Acevedo

Progresos y desafíos en el desarrollo de nuevos materiales materiales de bioimpresión 3D

La ingeniería de tejidos es una de las terapias médicas avanzadas que incluye aquellos productos medicinales de origen biológico formados por células o tejidos contenidos en diversos tipos de matrices. La bioimpresión 3D es uno de ellos. Se trata de un tipo de impresión que incluye distintos tipos celulares dentro de una matriz o biotinta, los que se depositan capa a capa de manera controlada en un mosaico que se asemeja, por ejemplo, a nuestra piel. Simultáneamente, esta estructura es estabilizada mecánicamente capa por capa, generando así una estructura tridimensional definida.

De acuerdo a ello, uno de los desafíos de esta nueva industria biomédica es el desarrollo de una biotinta que permita una bioimpresión 3D con alta definición, en forma estable y que no sea tóxica ni inmunogénica. Actualmente, existen dos grandes tipos de biotintas: aquellas que constituyen una matriz (scaffold-based) donde las células quedan embebidas en un hidrogel similar a la matriz extracelular, y aquellas que se basan en la agregación celular y la generación de neo-tejidos (scaffold-free).

Considerando su alta resolución y precisión, los bajos tiempos de bioimpresión 3D, la mayor variabilidad de metodologías para su impresión 3D (extrusión, goteo (droplet-based) y laser), mayor rendimiento y menor costo, las biotintas a base de hidrogeles son las más usadas en la actualidad. Entre ellas destacan las biotintas naturales tales como el alginato, el ácido hialurónico y el producto MatrigelTM, pero que no cumplen con todas las características requeridas debido a su inmunogenicidad, baja estabilidad mecánica, y alto costo, respectivamente. Por otra parte, las alternativas naturales modificadas y aquellas sintéticas, como la gelatina metacrilada, el polietileneglicol modificado y el producto Pluronic® ofrecen propiedades mejoradas.

Actualmente, existen biotintas comerciales para impresión 3D, donde destaca la empresa sueca Cellink AB, fundada el año 2016 a partir de la asociación entre la Chalmers University of Technology y empresas privadas como BC Genesis de EEUU, que a la fecha cuenta con seis solicitudes de patentes internacionales, tanto en hardware como en biotintas para bioimpresión 3D. Una segunda empresa destacada en este ámbito es Organovo, compañía norteamericana cuyos desarrollos se iniciaron el año 2003 en las Universidades de Clemson y Missouri–Columbia, y que dieron lugar a su fundación en el año 2007. Luego, en el año 2015, Organovo se asoció con L’Oreal para desarrollar bioimpresiones 3D de piel, y el año 2016 formó la filial Samsara Sciences Inc. para iniciar acciones comerciales.

En Europa, en tanto, los científicos de la Universidad Carlos III de Madrid, en colaboración con la empresa de bioingeniería BioDan Group, han presentado un prototipo de una impresora biológica 3D que puede crear piel humana completamente funcional. En junio de 2018, Poietis, una compañía francesa, junto con Prometheus, una división de Skeletal Tissue Engineering en Lovaina, Bélgica, anunciaron la firma de un acuerdo de colaboración de investigación de dos años para desarrollar tejidos para regeneración esquelética.

Cells for Cells, en conjunto con la Universidad de Los Andes, ha desarrollado la biotinta Inkure® a partir de gelatina de salmón, cuyas propiedades reológicas superiores permiten su uso a través de mecanismos de extrusión y goteo a temperatura ambiente, a diferencia de otras fuentes como bovino y porcino. Inkure® cuenta con una solicitud de patente internacional presentada en 2017, y actualmente está siendo evaluada para su licenciamiento con fines de investigación y aplicación clínica por una empresa norteamericana miembro del Advanced Regenerative Manufacturing Institute (ARMI) formado en EEUU con fondos del Departamento de Defensa, con el fin de escalar la producción de ingeniería de tejidos.

InKure®: Biomaterial para la impresión de tejidos

Un equipo de investigadores de Cells for Cells y de la Universidad de los Andes, liderado por Juan Pablo Acevedo y Javier Enrione, desarrollaron Inkure®, una “biotinta” o soporte biológico para la impresión 3D de células en diferentes tejidos. El desafío para encontrar una fuente apropiada era importante, dado que la formulación seleccionada debía cumplir con dos requisitos fundamentales: ser compatible con las impresoras 3D disponibles en el mercado, y ser capaz de mantener viables las células incorporadas. Para resolver este desafío, los científicos se inspiraron en uno de los recursos naturales que tiene nuestro país, el salmón. Mientras la mayoría de la gente descarta la piel, en este desecho ellos lograron encontrar el valor de su proyecto. A partir del colágeno aislado de piel de salmón, imprimieron en 3D utilizando Inkure®, tecnología que tiene un potencial para el desarrollo de tratamientos para pacientes con quemaduras en la piel y en la impresión de órganos o tejidos más complejos. La gran apuesta es que en el futuro podría reemplazar la necesidad de trasplantes.

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