Exosomas: Terapia celular libre de células

Las propiedades regenerativas de la terapia con células mesenquimales (MSC) se deben, en parte, al efecto paracrino de compuestos extracelulares secretados por este tipo de células que poseen propiedades antiinflamatorias, de reprogramación inmunológica, y de activación de vías regenerativas. Estos productos están compuestos por mezclas de proteínas, ácidos nucleicos y otras biomoléculas que están contenidas en pequeñas vesículas de menos de 150 nm de diámetro, llamadas exosomas, las que son liberadas activamente por las células hacia la matriz extracelular.

A nivel de laboratorio, diversos estudios han demostrado que los exosomas derivados de MSC son capaces de reconstituir -en gran medida- el efecto terapéutico atribuido a las MSC, en modelos animales de enfermedades cardiovasculares, musculoesqueléticas, broncopulmonares, dermatológicas y cáncer, entre otras.

Dentro de las ventajas potenciales del uso de exosomas derivados de MSC en pacientes, se puede destacar que su uso evitaría la transferencia de células que pueden tener ADN mutado o dañado. En segundo lugar y para aplicaciones sistémicas, los exosomas son pequeños y circulan fácilmente por el organismo, mientras que las MSC son demasiado grandes para circular a través de los capilares, quedado retenidas en gran parte en la red capilar de los pulmones. En tercer lugar, la dosis de MSC infundidas disminuye rápidamente después de su administración, por lo que sería posible que la administración de exosomas pueda lograr una “dosis” que circule por el organismo en mayor medida en comparación con las MSC.

Sin embargo, la principal desventaja de usar exosomas derivados de MSC es que la dosis sería fija e incapaz de reproducirse in vivo a diferencia de las MSC. A su vez, la utilidad y eficacia de los exosomas depende de ciertos parámetros críticos incluyendo el desarrollo de procesos productivos robustos y de alta reproducibilidad para su producción y almacenamiento estandarizado, así como de estudios clínicos que permitan evaluar su efecto terapéutico.

Actualmente en el portal https://clinicaltrials.gov/ aparecen 95 estudios relacionados a exosomas, en su mayoría relacionados a cáncer (45), o en ejecución en EEUU (34) y Europa (30). Los estudios clínicos con exosomas de MSC publicados en dicho portal son apenas cinco, e incluyen el diagnóstico de preclamsia, y estudio de potenciales tratamientos en base a exosomas para daño macular, cáncer de páncreas metastásico, infarto agudo y diabetes tipo 1.

En la industria de exosomas, actualmente se definen principalmente tres usos: i) como herramienta de diagnóstico a través de biopsias líquidas; ii) terapéutico de exosomas producidos en forma natural; iii) terapéutico de exosomas modificados. Aproximadamente 34 empresas trabajan en esta área, con un foco principal en cáncer, enfermedades neurodegenerativas y producción e ingeniería de exosomas.

En el área de diagnóstico, destaca el caso de la empresa de EEUU Exosome Diagnostics Inc., que cuenta con 23 solicitudes internacionales de patentes publicadas a partir del año 2015, y que recientemente fue adquirida por Bio-Techne Corp. en US$250 millones, gracias a sus desarrollos para el diagnóstico de cáncer de pulmón y próstata.

Actualmente hay tres empresas destacadas que están trabajando en la producción de exosomas a gran escala: i) Evox therapeutics Ltd., empresa británico-sueca formada por la asociación entre la Universidad de Oxford y el instituto Karolinska que cuenta con 15 solicitudes de patente publicadas desde el año 2017, y enfocada en el desarrollo de terapias basadas en exosomas para el tratamiento de desórdenes metabólicos; ii) Asociación entre RoosterBio Inc. & Exopharm Pty. Ltd., empresas de EEUU y Australia respectivamente, la primera fundada el año 2013 y dedicada a la comercialización de MSC y productos asociados para su expansión a nivel de I+D y clínico, y la segunda propietaria del proceso LEAP para la producción de exosomas a gran escala y bajo costo con foco en enfermedades musculoesqueléticas; iii) Codiak BioSciences, empresa de EEUU que ha creado líneas celulares inmortalizadas para homogenizar la producción de exosomas y modificar su contenido, y que cuenta con cinco solicitudes internacionales de patente publicadas desde el año 2017.

En los últimos 10 años, las empresas relacionadas a exosomas han involucrado un monto global de USD$660 millones, que comprenden principalmente levantamientos de capital y subsidios públicos.

En Cells for Cells y Consorcio Regenero, a la fecha se han desarrollado dos líneas de trabajo en el área de exosomas: i) Producción de exosomas en sistema de biorreactor con medio de cultivo sin componente animal y acoplado a sistema de ultrafiltración tangencial, con el objetivo de reducir el costo de producción de exosomas, y; ii) Efecto anti-angiogénico de exosomas de MSC de fluido menstrual (MenSC) para el tratamiento de cáncer, que ha generado dos solicitudes internacionales de patente, y cuyo objetivo es demostrar el efecto terapéutico de este tipo de exosomas a nivel pre-clínico.